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GMP在線監(jiān)測(cè)系統(tǒng)AB級(jí)潔凈區(qū)的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè) 上海

日期:2025-06-26 12:37
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摘要: GMP在線監(jiān)測(cè)系統(tǒng)AB級(jí)潔凈區(qū)的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè) 上海 1、實(shí)施動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)的意義和作用 在A/B 級(jí)潔凈區(qū)中,實(shí)施動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)是為人員行為評(píng)價(jià)、終產(chǎn)品放行提供必要的依據(jù),以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)其中存在的問(wèn)題,并及時(shí)采取有效的措施解決問(wèn)題,以防**影響進(jìn)一步擴(kuò)大,同時(shí),也為空氣平衡、人員行為和房間**方法的進(jìn)一步改進(jìn)提供了依據(jù)。另外,以此來(lái)判定潔凈室是否達(dá)到了規(guī)定的潔凈度,持續(xù)、穩(wěn)定地為生產(chǎn)提供保障,是評(píng)估生產(chǎn)環(huán)境控制的有效工具,是無(wú)菌藥品放行的要條件。 2、動(dòng)態(tài)監(jiān)控項(xiàng)目和標(biāo)準(zhǔn) 2.1 監(jiān)測(cè)的項(xiàng)目 在生產(chǎn)操作前,要...

GMP在線監(jiān)測(cè)系統(tǒng)AB級(jí)潔凈區(qū)的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)    上海

1、實(shí)施動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)的意義和作用
在A/B 級(jí)潔凈區(qū)中,實(shí)施動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)是為人員行為評(píng)價(jià)、終產(chǎn)品放行提供必要的依據(jù),以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)其中存在的問(wèn)題,并及時(shí)采取有效的措施解決問(wèn)題,以防**影響進(jìn)一步擴(kuò)大,同時(shí),也為空氣平衡、人員行為和房間**方法的進(jìn)一步改進(jìn)提供了依據(jù)。另外,以此來(lái)判定潔凈室是否達(dá)到了規(guī)定的潔凈度,持續(xù)、穩(wěn)定地為生產(chǎn)提供保障,是評(píng)估生產(chǎn)環(huán)境控制的有效工具,是無(wú)菌藥品放行的要條件。
2、動(dòng)態(tài)監(jiān)控項(xiàng)目和標(biāo)準(zhǔn)
2.1 監(jiān)測(cè)的項(xiàng)目
在生產(chǎn)操作前,要檢查、控制好區(qū)域內(nèi)的溫度、濕度和壓差;在生產(chǎn)過(guò)程中,要監(jiān)測(cè)沉降菌、浮游菌、懸浮粒子和風(fēng)速等情況;在關(guān)鍵操作完成后,要監(jiān)測(cè)設(shè)施、設(shè)備的表面和人員衛(wèi)生狀況。同時(shí),在生產(chǎn)開(kāi)始前后,都要檢測(cè)隔離操作手套。
2.2 溫度、濕度監(jiān)測(cè)
例如,中溫型微生物在25~30 ℃生長(zhǎng)適宜;濕生型微生物在濕度為70%~90%的環(huán)境下生長(zhǎng)、繁殖比較旺盛,因此,一般需要避開(kāi)此溫度、濕度范圍。同時(shí),溫度、濕度過(guò)高或過(guò)低,對(duì)人體的舒適度、人員的工作情緒等都有很大的影響,進(jìn)而還會(huì)嚴(yán)重影響A/B級(jí)區(qū)人員的操作行為,無(wú)法有效保證產(chǎn)品的安全性。一般情況下,無(wú)菌制劑生存環(huán)境的溫度應(yīng)控制在18~24 ℃、濕度應(yīng)控制在45%~65%。
2.3 相對(duì)壓差監(jiān)測(cè)
不同潔凈度等級(jí)的潔凈區(qū)之間和潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間的空氣靜壓差應(yīng)大于10Pa,應(yīng)裝有指示壓差的裝置;容易產(chǎn)生粉塵的生產(chǎn)區(qū)域應(yīng)與相鄰的室(區(qū))保持相對(duì)負(fù)壓;相同潔凈度級(jí)別的不同功能區(qū)(操作間)之間,應(yīng)保持適當(dāng)?shù)膲翰钐荻取D壳埃S玫膲翰畋砹砍淘?~60Pa之間,負(fù)壓的壓差表量程一般選擇在-30~30Pa之間,所以,在日常生產(chǎn)過(guò)程中,應(yīng)對(duì)儀器、儀表本身的校驗(yàn)或校正情況加強(qiáng)監(jiān)督和管理,因?yàn)閴翰羁梢栽黾赢惓?bào)警的情況。但是,為了避免正常操作(比如開(kāi)門(mén))造成的報(bào)警,可以適當(dāng)增加報(bào)警延時(shí)裝置,具體的延時(shí)時(shí)間可以根據(jù)不同人員的開(kāi)門(mén)、進(jìn)入或物料轉(zhuǎn)運(yùn)、關(guān)門(mén)所需時(shí)間驗(yàn)證得出。
2.4 粒子和微生物監(jiān)測(cè)
潔凈區(qū)的設(shè)計(jì)必須符合相應(yīng)的潔凈度要求,達(dá)到“靜態(tài)”和“動(dòng)態(tài)”的標(biāo)準(zhǔn),同時(shí),該區(qū)還應(yīng)當(dāng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)微生物(浮游菌、沉降菌、表面微生物)的情況。微生物主要包括病毒、立克次體、、菌類(lèi)和原生蟲(chóng)類(lèi)等,與潔凈室有關(guān)的主要是和菌類(lèi)。不能單獨(dú)生存,因此可以通過(guò)空調(diào)的初效、中效、(亞)高效過(guò)濾阻隔塵埃粒子,同時(shí),也能完成對(duì)的阻隔。對(duì)無(wú)菌區(qū)來(lái)說(shuō),微生物檢測(cè)更重要,但是直接檢測(cè)的周期長(zhǎng)。所以,可以用粒子水平來(lái)間接衡量其具體的情況。這兩方面的檢測(cè)可以為無(wú)菌生產(chǎn)過(guò)程環(huán)境的破壞度和衛(wèi)生狀況作評(píng)估,為終產(chǎn)品的放行提供數(shù)據(jù)支持。
3、動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)的方法和注意點(diǎn)
3.1 懸浮粒子
目前,懸浮粒子的測(cè)定方法主要有顯微鏡法和自動(dòng)粒子計(jì)數(shù)法兩種,而用于潔凈區(qū)空氣懸浮粒子監(jiān)測(cè)的儀器多為光散射粒子計(jì)數(shù)器和激光粒子計(jì)數(shù)器。綜合實(shí)際情況,建議在A級(jí)區(qū)內(nèi)采用連續(xù)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)檢測(cè)空氣懸浮粒子。在線監(jiān)測(cè)系統(tǒng)可以實(shí)時(shí)反饋監(jiān)測(cè)信息,以便監(jiān)控人員及時(shí)提出解決其中存在問(wèn)題的方法。比如,提醒操作人員減緩動(dòng)作幅度,為環(huán)境清潔、**、停機(jī)等待等生產(chǎn)過(guò)程控制提供依據(jù)。與此同時(shí),還要為空調(diào)過(guò)濾器的日常檢查、維護(hù)建立一套完善的操作、檢測(cè)、更換程序。只有這樣做,才能有效地控制其中存在的風(fēng)險(xiǎn)。
3.2 浮游菌
經(jīng)常使用撞擊法中的狹縫式采樣器監(jiān)測(cè)浮游菌采樣器,通過(guò)多孔蓋抽取空氣,而氣流中的微生物則撞擊附著在標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)皿中瓊脂培養(yǎng)基的表面。通常情況下,在測(cè)定浮游菌時(shí),每個(gè)采樣點(diǎn)的取樣量不得少于1m3,而在生產(chǎn)過(guò)程中,可以設(shè)定采樣器,利用采樣、等待、再采樣的間隙方式監(jiān)測(cè)生產(chǎn)全過(guò)程。另外,浮游菌采樣器還有篩孔撞擊式、表面真空取樣、離心式、過(guò)濾式和液體沖擊式等采樣方式。
3.3 沉降菌
沉降菌是用暴露法收集降落在培養(yǎng)皿中的活生物性粒子,并將其培養(yǎng)、繁殖后加以計(jì)數(shù)所得。沉降菌測(cè)定的培養(yǎng)皿應(yīng)布置在有代表性的地方和氣流擾動(dòng)小的地方。具體的采樣方法和培養(yǎng)方法是,將培養(yǎng)皿放置在接近于操作高度的位置后,打開(kāi)外蓋并倒扣放置,使培養(yǎng)基表面暴露出來(lái)。在靜態(tài)監(jiān)測(cè)時(shí),培養(yǎng)皿應(yīng)放置不少于30min后再將外蓋蓋上收集;在動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)時(shí),暴露時(shí)間應(yīng)根據(jù)沉降碟本身和環(huán)境兩方面因素驗(yàn)證所得,單個(gè)沉降碟的暴露時(shí)間可以少于4h,但是不得超過(guò)4h。在同一位置,可以使用多個(gè)沉降碟連續(xù)監(jiān)測(cè)并累積計(jì)數(shù),然后收集,酵母菌和霉菌通常在20~25 ℃的條件下培養(yǎng)5~7d后計(jì)數(shù),而需氧菌通常在30~35 ℃的條件下培養(yǎng)48~72h后計(jì)數(shù)。
沉降碟以其價(jià)廉、輕便、對(duì)空氣環(huán)境破壞較小等優(yōu)點(diǎn)被廣泛應(yīng)用于潔凈區(qū)環(huán)境檢測(cè)中。但是,在使用沉降碟時(shí),應(yīng)先確認(rèn)沉降碟的暴露時(shí)間(記下平皿打開(kāi)和結(jié)束的時(shí)間),以保證暴露后的培養(yǎng)基不會(huì)因失水等原因而影響微生物的正常生長(zhǎng)。目前,好多廠家的培養(yǎng)皿是本廠自配的,密封性沒(méi)有購(gòu)買(mǎi)的培養(yǎng)皿強(qiáng),在生產(chǎn)過(guò)程中,轉(zhuǎn)運(yùn)會(huì)對(duì)培養(yǎng)皿本身造成污染,使所得的結(jié)果出現(xiàn)假陽(yáng)性。所以,建議在生產(chǎn)過(guò)程中,應(yīng)使用培養(yǎng)皿本身的空白對(duì)照或購(gòu)買(mǎi)密封性好的培養(yǎng)皿,以提高檢測(cè)結(jié)果的可信度。
3.4 物體表面微生物測(cè)試
物體表面微生物測(cè)試可以確定物體(包括工作服)表面微生物的污染程度。一般情況下,可以使用棉簽間接取樣后培養(yǎng)、直接接觸法取樣和表面沖洗法3種方法,而利用直接接觸法時(shí),所用的接觸碟要放置至室溫后使用。
3.4.1 棉簽擦拭表面取樣方法
棉簽擦拭表面取樣方法的取樣面積一般為25cm2,人體表面擦拭至少應(yīng)包括雙手手指印、頭、口罩、肩部、前臂、手腕和腿等。棉簽間接取樣適用于不規(guī)則表面,取樣時(shí),手握住拭子柄,以30°角與取樣表面接觸,采用S型或Z型緩慢并旋轉(zhuǎn)棉簽充分擦拭。如果拭子頭為藻酸鈣材料,則要用稀鹽酸溶液作為稀釋劑(比如質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1%的檸檬酸鈉溶液),這樣才能讓拭子頭完全溶解。
3.4.2 直接接觸法
直接接觸法是將接觸碟直接接觸需采樣的物體表面,接觸時(shí)間一般在10s左右,培養(yǎng)后便會(huì)長(zhǎng)出菌落。因?yàn)樵摲椒ㄈ菀撞僮鞫铱梢远浚员粡V泛使用。但是,這個(gè)測(cè)試只適用于平整光滑的表面,通常在灌封或灌裝后清場(chǎng)前取樣。取樣后,需用蘸有質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75%的乙醇的紗布擦拭被取樣表面,以除去殘留。將取樣后并做好標(biāo)記的接觸碟置于培養(yǎng)箱中培養(yǎng),培養(yǎng)箱的參數(shù)一般設(shè)定在30~35 ℃,培養(yǎng)72h后計(jì)數(shù)。
3.4.3 表面沖洗法
表面沖洗法適用于監(jiān)測(cè)大面積區(qū)域內(nèi)表面的微生物含菌量,包括設(shè)備軌道、儲(chǔ)水罐等。用定量的無(wú)菌水沖洗表面,收集淋洗水,用膜過(guò)濾法計(jì)算微生物的數(shù)量。
3.5 風(fēng)速測(cè)試
檢測(cè)生產(chǎn)過(guò)程中A級(jí)區(qū)的風(fēng)速,使生產(chǎn)環(huán)境的風(fēng)速符合指導(dǎo)值(0.36~0.54 m/s),同時(shí),還可以判斷層流是否開(kāi)啟、是否正常運(yùn)行、是否被堵或泄漏,使生產(chǎn)環(huán)境達(dá)到要求。目前,由于安裝的隔離器密閉性良好,所以,經(jīng)過(guò)相應(yīng)的驗(yàn)證,也可以適當(dāng)?shù)亟档蛯恿黠L(fēng)速。部分文獻(xiàn)指出,A級(jí)區(qū)可以選擇正壓無(wú)菌紊流的流型,不一定都要選擇層流流型。
3.6 隔離操作器手套的檢測(cè)
目前,檢測(cè)手套時(shí)一般采用完整性檢測(cè),對(duì)其內(nèi)部施加一定的壓力,在規(guī)定時(shí)間內(nèi),壓力降低值在可接受范圍內(nèi)即視為合格。另外,還可以在每個(gè)班次生產(chǎn)前后,增加手套目檢程序等。檢測(cè)周期要根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)、設(shè)備和班次安排等因素驗(yàn)證得出。
4、日常監(jiān)控取樣點(diǎn)和取樣頻次
關(guān)鍵點(diǎn)的位置作為取樣點(diǎn)并不一定適用,所以,必須考慮環(huán)境監(jiān)測(cè)會(huì)不會(huì)加大產(chǎn)品污染風(fēng)險(xiǎn)的概率。比如懸浮粒子的取樣點(diǎn),一般布置在距離地面0.8~1.5m的位置,盡量避免在回風(fēng)口附近取樣,而且測(cè)試人員應(yīng)站在取樣口的下風(fēng)側(cè)等。潔凈區(qū)監(jiān)測(cè)中的取樣點(diǎn)和取樣量可以比潔凈區(qū)級(jí)別確認(rèn)時(shí)的取樣點(diǎn)和取樣量少,通過(guò)驗(yàn)證確定取樣點(diǎn),且其要通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)分析研究和監(jiān)測(cè)結(jié)果分析(至少要有6個(gè)月以上的運(yùn)行數(shù)據(jù)作為分析的基礎(chǔ))。監(jiān)測(cè)頻次問(wèn)題也是一個(gè)值得深思的課題,監(jiān)測(cè)頻次不夠,就不能很好地反映其中存在的問(wèn)題——監(jiān)測(cè)頻次過(guò)多,不利于資源優(yōu)化。因此,監(jiān)測(cè)頻次的確定一般使用風(fēng)險(xiǎn)數(shù)值分布(RNR),即風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的嚴(yán)重性(SEV)與風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的可能性(OCC)的乘積。根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)數(shù)值的大小確定不同的監(jiān)測(cè)頻率,同時(shí),也要建立切實(shí)可行的措施降低其中的風(fēng)險(xiǎn)。
5、一般超標(biāo)處理方法和報(bào)告打印
在日常監(jiān)測(cè)過(guò)程中,如果監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)出現(xiàn)偏差時(shí),其數(shù)據(jù)就會(huì)高于設(shè)定的限度,所以,必須通過(guò)CAPA(預(yù)防和糾正措施)調(diào)查發(fā)生了什么,如何防止該問(wèn)題再次發(fā)生,而偏差及其后續(xù)措施都必須有相應(yīng)的記錄。所以,要從人、機(jī)、料、法、環(huán)、測(cè)六個(gè)方面分析問(wèn)題,運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具排查風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn),找出要因,制訂切實(shí)可行的措施來(lái)解決問(wèn)題,同時(shí),還可以做必要的培訓(xùn)、考核和評(píng)估工作,以便從根本上解決問(wèn)題。在日常監(jiān)測(cè)過(guò)程中,每一批報(bào)告都要打印出,并附入相應(yīng)批的生產(chǎn)記錄中。生產(chǎn)時(shí)間一般可以分為準(zhǔn)備、自?xún)簟⑸a(chǎn)和清場(chǎng)個(gè)階段,但是,報(bào)告打印的時(shí)間要包括環(huán)境的自?xún)魰r(shí)間和生產(chǎn)時(shí)間,并要備注解釋監(jiān)測(cè)超常和超標(biāo)結(jié)果,從而保證產(chǎn)品生產(chǎn)情況的可追溯性。
6、結(jié)論
隨著藥品監(jiān)管力度的加大,市場(chǎng)要求的增強(qiáng),藥品生產(chǎn)企業(yè)必需嚴(yán)控生產(chǎn)全過(guò)程,尤其是無(wú)菌藥品的生產(chǎn)全過(guò)程。自動(dòng)化技術(shù)的應(yīng)用,使藥品生產(chǎn)線無(wú)人化操作逐步成為可能;無(wú)菌隔離器的使用,讓關(guān)鍵工序無(wú)人操作成為了可能。但目前,國(guó)內(nèi)隔離操作器的使用還存在一些缺陷,比如,在線監(jiān)測(cè)培養(yǎng)皿放入和取出的過(guò)程,手套在線更換執(zhí)行困難,系統(tǒng)存在泄漏時(shí),應(yīng)急處理措施缺失等。針對(duì)這些問(wèn)題,需要進(jìn)行更為系統(tǒng)的研究。同時(shí),應(yīng)用動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)可以實(shí)時(shí)提供數(shù)據(jù)、報(bào)警信息,方便及時(shí)控制生產(chǎn)過(guò)程,采取有效的手段解決生產(chǎn)過(guò)程中存在的問(wèn)題。另外,應(yīng)用在線監(jiān)測(cè)系統(tǒng),可以減少對(duì)生產(chǎn)環(huán)境造成的污染,保證產(chǎn)品的質(zhì)量。
 

 

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